III. Comprendiendo el rechazo de los injertos

“La mente humana trata a una idea nueva de la misma manera que el cuerpo trata a una proteína extraña; la rechaza.” ― PETER MEDAWAR

Alexis Carrel llegó a perfeccionar tanto su técnica quirúrgica que comprendió que el éxito del trasplante entre individuos estaba limitado por un problema que no podía resolverse únicamente con la cirugía. Al experimentar con todo tipo de órganos y partes del cuerpo, Carrel observó que los trasplantes solo podían sobrevivir y funcionar por un periodo de tiempo corto, y solo si estos eran trasplantados dentro del mismo animal (autoinjertos). Si hacía lo mismo, pero entre diferentes animales de la misma especie (aloinjertos), el órgano o tejido inevitablemente se moría. Carrel concluyó que los tejidos vivos deben de poseer cierta individualidad biológica; reconociendo así el concepto del rechazo de los injertos¹. Ahora sabemos que esa individualidad biológica se debe al sistema inmunológico.

Teorías celulares contra teorías humorales

El descubrimiento de la vacuna contra la viruela por el científico inglés Eward Jenner (1749- 1823) y las observaciones de Louis Pasteur (1822-1895) al inmunizar con patógenos atenuados dejaron claro que existían factores responsables de ofrecer protección contra los virus y las bacterias causantes de enfermedades. Sin embargo, hasta el momento eureka² de Ilya Metchnikoff en 1884 y el descubrimiento de los anticuerpos por Paul Ehrlich, se desconocía por completo la identidad de estos factores.

Metchnikoff (1845-1916) nació en Ucrania y desde una edad temprana mostró un gran interés por las ciencias naturales y las ideas de Charles Darwin. Viajó por Europa para estudiar el desarrollo de organismos marinos invertebrados; y pronto llegó a convertirse en profesor de zoología en una ciudad a orillas del mar Negro, Odessa. La mejor descripción del momento eureka de Metchnikoff, o el descubrimiento milagroso de la fagocitosis, la escribió el mismo en una colección de sus memorias titulada Memorias del pasado³:

“Un día, mientras la familia había ido al circo a ver monos excepcionalmente entrenados y yo me había quedado solo en mi microscopio, siguiendo la vida de células móviles en una larva de estrella de mar transparente, se me ocurrió una nueva idea. Empecé a imaginarme que células similares podían servir como defensa de un organismo en contra de intrusos peligrosos. Sintiendo que estaba persiguiendo algo muy interesante, me puse tan obstinado que comencé a ir y venir, e incluso caminé a la orilla del mar para organizar mis pensamientos. Mi hipótesis era qué, si mi suposición era correcta, una espina introducida en el cuerpo de la larva de estrella de mar, que no tiene vasos sanguíneos ni sistema nervioso, tendría que ser rápidamente rodeada por las células móviles; similar a lo que pasa en un dedo humano con una astilla.

Dicho y hecho. De los arbustos de nuestro hogar, los mismos arbustos de donde tan solo unos días atrás en un matorral de mandarina habíamos armado un árbol de Navidad para los niños, tomé unas espinas de rosa para introducirlas inmediatamente bajo la piel de la increíble larva de estrella de mar, tan trasparente como el agua. Estaba tan emocionado que en toda la noche no pude dormir de los nervios por el resultado de mi experimento, y a la mañana siguiente, a cada hora, observé con gran alegría que el experimento ¡era un éxito perfecto! Este experimento formó la base para la teoría de la fagocitosis, en cuya elaboración dediqué los siguientes 25 años de mi vida”.

Este recuerdo de Metchnikoff seguramente estuvo inspirado por todas sus observaciones en invertebrados y por su interés en la digestión intracelular⁴. En sus estudios, Metchnikoff notó la presencia de pequeñas células de forma ameboide que parecían moverse de forma errática dentro de los tejidos y utilizó tinciones, como partículas de carmín, para marcarlas. Estas células, llamadas fagocitos⁵, podían ser movilizadas por las estrellas de mar y otros organismos invertebrados en respuesta a materiales extraños y a bacterias. Para Metchnikoff, los fagocitos tenían como función mantener la integridad del organismo al protegerlo de invasores externos y limpiarlo de escombros celulares no deseados. Metchnikoff fue el primero en proponer que el fagocito es crucial para entender la patología de la inflamación: ingieren y matan a las bacterias, se congregan alrededor de cuerpos extraños y aparecen cuando ocurre una herida⁶. Además, extendió su teoría para asignarle a estas células un papel central en la inmunidad natural y adquirida en los vertebrados. En 1888, Metchnikoff se iría a trabajar con Louis Pasteur al recientemente creado Instituto Pasteur; convirtiendo así a París en el centro del movimiento celularista de la inmunología.

En 1890 un grupo de científicos del Instituto Robert Koch, localizado a aproximadamente 1058 km del Instituto Pasteur, iniciaron otra corriente de pensamiento en el campo de la inmunología. En Berlín serían los factores humorales⁷ que se encuentran en la sangre los responsables de la protección contra virus y bacterias. Emil Adolf von Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1852-1931) reportaron que cuando inoculaban a ratones con toxinas de difteria y tétanos, estos desarrollaban algo en su sangre que parecía contrarrestar los efectos tóxicos. Más interesante aún, describieron qué al transferir el suero de ratones inmunizados a ratones sanos, eran capaces de transferirles también la protección⁸. Después, Paul Ehrlich (1854-1915) demostraría respuestas humorales similares para toxinas de plantas como la ricina y la abrina; y Richard Friedrich Johannes Pfeiffer (1858-1945) encontraría que factores humorales podían lisar a las bacterias responsables de la tifoidea y el cólera.

Paul Ehrlich nació en Strehlen, en una parte de lo que hoy es Polonia, y desde adolescente se interesó por el proceso de utilizar tinciones para poder observar los tejidos en el microscopio. Estudió medicina y obtuvo su doctorado en 1878 en Leipzig. A pesar de haber sido entrenado como médico, la verdadera pasión de Ehrlich era el trabajo de laboratorio por lo que durante su carrera explotó sus conocimientos de química para crear nuevas teorías celulares y moleculares. En 1897, Ehrlich postuló la teoría de cadena lateral para explicar la formación y función de los anticuerpos⁹. Esta teoría explicaba que todas las sustancias fisiológicamente activas, incluyendo toxinas, se unen a a receptores preformados en la superficie de las células y que, al ejercer su efecto, liberan al receptor y promueven que nuevos receptores sean regenerados por la célula. Ehrlich postulaba que las células compensan la pérdida de los receptores produciendo un exceso que se libera a la sangre y que son los anticuerpos circulantes. Para científicos como Ehrlich, toda la inmunidad estaba mediada por factores humorales o anticuerpos específicos contra las toxinas o el patógeno causante de la enfermedad; y no había cabida para ningún componente celular. Sus ideas cimentaron fuertemente al brazo humoral de la inmunología y fue así como Berlín se convirtió en el centro del movimiento humoralista.

La batalla entre la teoría celular de Metchnikoff y la teoría humoral de Ehrlich ocurrió bajo la sombra de la guerra Franco-Prusiana de 1870-1871; acelerando el progreso de la inmunología al obligar a ambas partes a realizar más y mejores experimentos para tratar de refutar a sus rivales¹⁰. Aún cuando cada lado defendía sus ideas con ferocidad y un poco de prejucio, en este periodo se demostró el valor del desacuerdo en la ciencia. Desgraciadamente para Metchnikoff, pronto se volvió evidente que la batalla la estaban ganando los humoralistas. Esto ocurrió en parte porque la teoría fagocítica rompía con las ideas de la época, lo que la hacía difícil de aceptar; pero también porque la existencia de los anticuerpos era más tangible. Los anticuerpos mostraban una especificidad impresionante y podían visualizarse y cuantificarse; lo que opacaba a los estudios celulares cuya especificidad era cuestionable y eran muy difíciles de manejar.

En 1904, un bacteriólogo e inmunólogo británico llamado Almroth Wright (1861- 1947) intentó integrar ambos conceptos al proponer que la función mas importante de los anticuerpos humorales era conseguir que las bacterias fueran mas fáciles de fagocitar; un concepto que llamó opsoninas¹¹. Sin embargo, las ideas de Wright fueron difíciles de reproducir y pronto se perdió el interés. El segundo intento de reconciliación entre los celularistas y los humoralistas llegó en 1908 con el Premio Nobel de Fisiología y Medicina, el cual fue otorgado en conjunto a Metchnikoff y Ehrlich en reconocimiento a sus trabajos en inmunidad. A pesar de esto, los anticuerpos se convirtieron en la principal preocupación de los inmunólogos de la época, y pasarían muchos años para que la teoría celular fuera considerada relevante.

Ahora sabemos que las células de Metchnikoff son tan importantes como los anticuerpos de Ehrlich. La efectividad y versatilidad del sistema inmune radica en la cooperación entre la inmunidad innata y la adaptativa; quienes trabajan de forma cooperativa para proteger al organismo¹². El sistema inmune innato reconoce moléculas expresadas en un gran número de células, y está programado para actuar rápidamente y montar una respuesta inflamatoria en cuanto encuentra un patógeno invasor o una molécula que le parece desconocida. Este sistema no es específico, depende de células fagocíticas (macrófagos) y presentadoras de antígenos¹³ (células dendríticas, macrófagos, células B, células endoteliales); así como de células efectoras (neutrófilos, células NK) que secretan moléculas que promueven inflamación y citotoxicidad. La respuesta innata es necesaria para iniciar la respuesta inmune adaptativa; la cual depende de los linfocitos T y B, y de la producción de anticuerpos capaces de identificar antígenos específicos¹⁴. La respuesta adaptativa tarda más, entre cuatro y siete días, pero es capaz de atacar al patógeno o a la molécula desconocida de forma más eficiente y específica. Además, puede recordar al agresor porque forma células de memoria. Es por esto que, si en el futuro se vuelve a encontrar al antígeno, la defensa será más rápida y efectiva¹⁵.

El comienzo de la inmunología del trasplante

A principios del siglo XX era evidente que las verdaderas barreras para conseguir que un trasplante fuera exitoso no eran técnicas, sino biológicas; por lo que los científicos de la época comenzaron a desarrollar modelos que permitieran encontrar explicaciones a la falla de los aloinjertos.

En 1912, el cirujano alemán Georg Schöne (1875-1960) trabajó en el laboratorio de Ehrlich, donde estudió injertos de piel y determinó que los aloinjertos¹⁶ siempre eran rechazados; mientras que injertos subsecuentes del mismo donador eran rechazados aún mas rápido que el primer injerto¹⁷. A este concepto se le denominó el segundo grupo de respuesta, que ahora sabemos corresponde a la respuesta inmune adaptativa. Schöne buscaba una manera de utilizar el sistema inmune en el tratamiento del cáncer. En 1912 resumió sus ideas y definió las leyes del trasplante, que hasta el día de hoy son válidas y dicen: 1) El trasplante en otra especie falla invariablemente; 2) el trasplante entre miembros no relacionados de la misma especie suele fallar; 3) Los autoinjertos casi siempre son exitosos; 4) hay un rechazo retardado en el primer injerto cuando se realiza entre miembros no relacionados de la misma especie; 5) hay un rechazo acelerado de un segundo injerto en un receptor que previamente había recibido un injerto del mismo donador, o de un primer injerto en un receptor que había sido previamente inmunizado con material del mismo donador; 6) mientras más cercana sea la relación sanguínea entre donador y receptor, existe una mayor probabilidad de que el injerto sea exitoso¹⁸.

Hacia 1914, reconocidos cirujanos y pioneros del trasplante como Erwin Payr (1871– 1946) comenzaron a reconocer que uno de los objetivos mas importantes de la cirugía era revivir la práctica del trasplante, enfocándose en reducir artificialmente las diferencias bioquímicas entre individuos¹⁷. Algunas estrategias que se intentaron incluyeron tratar de condicionar a los injertos del donador a su nuevo ambiente al almacenarlos en fluidos del receptor, como el suero de la sangre. Otros experimentos consistieron en alimentar al receptor con carne del animal donador o inyectar al receptor con sangre del donador; pero ninguno de estos enfoques produjo resultados favorables.

Otra estrategia prometedora fue el empatar a donadores y receptores por grupo sanguíneo ABO o por su relación familiar. En 1900, Karl Landsteiner (1868-1943) de la Universidad de Viena encontró porque algunas transfusiones sanguíneas eran exitosas mientras que otras eran mortales. Descubrió el sistema de grupo sanguíneo ABO al mezclar glóbulos rojos y suero provenientes de cada uno de los integrantes de su personal. Demostró que el suero de algunos aglutinaba a las células de otros. Así identificó tres tipos llamados A, B y C, que luego sería renombrado como O. En 1930, Landsteiner recibiría el premio Nobel en Fisiología o Medicina por su trabajo de compatibilidad sanguínea. En humanos, el gen que determina el tipo sanguíneo ABO se localiza en el cromosoma 9, y se llama ABO glicosiltransferasa. Este gen puede tener tres formas alélicas principales: A, B y O; y cada una produce una glicoproteína¹⁹ diferente. La combinación de alelos que se heredan de los padres determina que glicoproteínas se encuentran recubriendo las células sanguíneas de cada persona, y por lo tanto su grupo sanguíneo; las cuales actúan como antígenos cuando el sistema inmune piensa que son extrañas y no las reconoce²⁰.

¡Fué culpa del linfocito!

James Bumgardner Murphy (1884-1950) nació en Morganton, Estados Unidos. En 1909, tras graduarse de la Universidad de Carolina de Norte, Murphy ingresó a la Escuela de Medicina Johns Hopkins en Baltimore donde sería evidente su interés por la anatomía y la fisiología. Posteriormente, Murphy aceptó una posición para trabajar como patólogo experimental en el Instituto Rockefeller, con el virólogo Peyton Rous. Entre 1922 y 1926, Murphy realizó una serie de experimentos que lo llevarían a concluir que el linfocito protege contra las infecciones y participa en respuestas inmunes tanto innatas, como adquiridas; siendo un participante activo en el rechazo de los aloinjertos²¹.

En el Instituto Rockefeller Murphy desarrolló una técnica para estudiar el trasplante de tumores utilizando embriones de aves y demostró que tanto tumores, como injertos de tejido, podían crecer bien en este modelo. Murphy encontró que cuando trasplantaba un pedazo de ganglio linfático²² adulto o un pedazo de bazo²³ en el embrión, cerca del tumor o el injerto, esto resultaba en su destrucción rápida. Murphy también observó que el rechazo de los injertos solía acompañarse de una infiltración de linfocitos. Esto, aunado a la evidencia de los embriones de aves, le llevó a concluir que el linfocito era el responsable del rechazo de los injertos.

Murphy además descubrió que se podía inducir un aumento en el número de linfocitos en animales a través de inmunización, rayos X o calor seco. En contraste, experimentos utilizando dosis muy elevadas o frecuentes de rayos X causaban una severa reducción en el número de linfocitos circulantes; y estos procedimientos hacían que los animales que los experimentaban fueran más susceptibles a la implantación de tumores.²¹ Murphy buscó extender la sobrevida de los aloinjertos a través de tratamientos como radiación, esplenectomía²⁴ o la administración de benzal; los cuales disminuían los niveles de linfocitos. Aún cuando los resultados de estos modelos reforzaron la idea de que el linfocito era necesario para el proceso inmune y participaba en la destrucción de los aloinjertos, Murphy no pudo explicar el mecanismo por el cual esto ocurría; particularmente porque en esa época aun prevalecía la noción de que los linfocitos eran células inmóviles. Esto no concordaba con las observaciones de Murphy, las cuales requerían que los linfocitos migraran y se infiltraran en los injertos.

Todos los descubrimientos de Murphy fueron publicados en revistas científicas importantes, principalmente en la Revista de Medicina Experimental y en una monografía que resumía su trabajo completo sobre linfocitos titulada El linfocito en la resistencia al injerto de tejidos, enfermedad maligna e infección por tuberculosis²⁵. Desafortunadamente, sus observaciones pasaron desapercibidos por los científicos de la época. La importancia de los experimentos de Murphy se volvió evidente después de los años 50s, cuando el linfocito volvió a “redescubrirse” con la llegada de la inmunología celular moderna.

Peter Medawar y la tolerancia inmunológica

Durante la Segunda Guerra Mundial un joven zoólogo de Oxford, Inglaterra, llamado Peter Medawar (1915-1987) comenzó a trabajar en la unidad de quemados de la Enfermería Real en Glasgow con el cirujano plástico Thomas Gibson (1915-1993). Ambos comenzaron a utilizar aloinjertos de piel para tratar a aviadores que habían sufrido quemaduras severas y pronto confirmaron lo que varios médicos habían observado anteriormente: los aloinjertos siempre fallan²⁶. Al terminar la guerra, Medawar regresó a Oxford y continuó sus estudios en aloinjertos de piel en conejos con la intención de caracterizar a detalle el tiempo, la morfología del tejido y la naturaleza inmunológica del rechazo.

Medawar no conocía el trabajo de James B. Murphy y se negaba a creer en los resultados de su contemporáneo Leo Loeb (1869-1959). Loeb era un inmigrante alemán que trabajaba en al Universidad de Washington en Saint Louis, Estados Unidos. Durante la década de 1930, Loeb determinó que la severidad y el tiempo que tomaba en rechazar un aloinjerto de piel en ratas dependía de que tan grande fuera la divergencia genética entre el donador y el receptor; y demostró el linfocito estaba involucrado en este proceso²⁷. Medawar estaba convencido de que los injertos fallaban por inmunidad humoral, no por inmunidad celular; pero al ser incapaz de encontrar anticuerpos que demostraran la veracidad de su hipótesis decidió en ese momento cambiar de línea de investigación.

Medawar aceptó ser jefe de zoología en la Universidad de Birmingham y reclutó a su primer estudiante de posgrado, Rupert Billingham (1921-2002), para que se integrara como profesor. En 1949, una colaboración inesperada con su colega Hugh P. Donald, un veterinario de Edinburgo, lo regresaría al tema del rechazo de los injertos²⁸. Donald trabajaba con ganado vacuno y le preguntó como podría él distinguir entre gemelos idénticos y gemelos fraternales. Los gemelos son dos vástagos nacidos en el mismo embarazo. Estos pueden ser monocigóticos (idénticos), que se desarrollaron a partir de un cigoto que al dividirse formó dos embriones; o dicigóticos (fraternales), que se desarrollaron a partir de dos diferentes óvulos, cada uno fertilizado por su propio espermatozoide. Medawar le respondió a Donald que un injerto de piel solo podría ser aceptado si se realizaba entre gemelos idénticos, por lo que sería muy sencillo identificarlos. Billingham y Medawar decidieron apoyarlo con estos experimentos sin mucho interés, pues pensaban que el resultado era muy predecible. Sin embargo, lo que encontraron los confundió pues, contrario a lo que esperaban, los gemelos fraternales no rechazaban los injertos de piel.

En 1945, los fundamentos conceptuales de la tolerancia inmunológica fueron publicados por Ray David Owen (1915-2014)²⁹. Owen, quien trabajaba en la Universidad de Winsconsin, reportó que las vacas con gemelos fraternales suelen presentar una mezcla de dos tipos sanguíneos: el propio y el de su gemelo. A esto se le llama quimerismo. Algunos años antes, un embriólogo de la Universidad de Chicago llamado Frank Rattray Lillie (1870- 1947) había encontrado que las terneras gemelas dicigóticas, o mellizas, pueden compartir la circulación en el útero; lo que permite que la sangre se intercambie libremente entre ellas³⁰.

Este fenómeno podría explicar los hallazgos similares del cirujano inglés John Hunter, quién en 1779 realizó la primera descripción anatómica de un freemartin, una hembra estéril nacida como hermana melliza de un ternero macho, y descubrió que ésta tenía órganos sexuales rudimentarios y masculinizados ³¹. Owen concluyó que había un intercambio de hormonas y células en el útero de los gemelos fraternales a través de la sangre que debían de ser células embrionales ancestrales, o células madre³², pues solo así podría explicarse que el quimerismo de los eritrocitos se mantuviera hasta la edad adulta. Las conclusiones de Billingham y Medawar con respecto a su experimento extendían aún más las observaciones de Owen; estableciendo que el quimerismo que se da entre los gemelos fraternales no solo ocurre en los eritrocitos, sino también en otras células inmunes; lo que explicaría la aceptación del injerto de piel.

En 1951, Billingham y Medawar se mudaron a University College en Londres con la idea de reproducir estos experimentos en otras especies. Empezaron con ratones, en los que inducían quimerismo y aceptación del aloinjerto al inocular intrauterinamente a los fetos con células del bazo del donador. Estos ratones recibían injertos de piel en la edad adulta, y los aceptaban solo cuando provenían de la cepa de ratón del donador de células del bazo. Billingham y Medawar demostraron así que, al inducir quimerismo, se podía evitar el rechazo de los aloinjertos³³.

Mientras realizaban sus experimentos para inducir tolerancia, Billingham y Brent observaron que algunos de sus ratones quiméricos desarrollaban enfermedad de injerto-contra-huésped, causada porque células inmunocompetentes migraban y atacaban los tejidos linfoides de sus nuevos huéspedes³⁴. Lo interesante es que para que esto pudiera ocurrir, los linfocitos debían de ser móviles. Fue este descubrimiento lo que hizo que finalmente Medawar no solo aceptara la importancia de la inmunidad celular, sino que se convirtiera en uno de sus más fuertes defensores. Mayor evidencia del papel de la inmunidad celular en el rechazo de los injertos la demostró Avrion Mitchison (1928- ), quién encontró que la inmunidad a injertos tumorales podía ser transferida por células y no por anticuerpos³⁵. La prueba final de la movilidad de los linfocitos ocurrió en 1959, cuando el médico e inmunólogo británico Sir James Learmonth Gowans (1924-2020) describió la forma en la que los linfocitos circulan de la sangre a la linfa, y de regreso³⁶.

En 1960 el Premio Nobel en Fisiología y Medicina fue otorgado de froma conjunta a Peter Brian Medawar y Sir Frank Macfarlane Burnet, de quien hablaremos más adelante, por el descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida. Sin embargo, muchos consideran que Ray Owen debió de compartir el premio con Medawar y Burnet gracias a su trabajo pionero en quimerismo³⁷. A pesar de este reconocimiento, tomaría tiempo comprender las implicaciones teóricas y prácticas de la tolerancia en el trasplante de órganos.

Mecanismos celulares del rechazo de los injertos

Los injertos que provienen de un donador genéticamente distinto al receptor son rechazados como una consecuencia de la activación de mecanismos de protección que los organismos utilizan de forma habitual para mantener su integridad. ¿Cómo es entonces que un organismo puede distinguir sus propios componentes de aquellos que pertenecen a tejidos de otros individuos?

En 1949, el biólogo australiano Sir Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) junto con el médico Frank Fenner (1914-2010) explicaron en una monografía llamada La Producción de Anticuerpos que el yo de cada organismo se define durante la embriogénesis y le permite al sistema inmune tolerar lo “propio” y atacar todo aquello que identifica como “extraño” de forma simultánea³⁸. Para lograrlo, se requiere de un sistema de autoidentificación complejo que se centra en un grupo de genes conocidos como antígenos leucocitarios humanos (HLA, del inglés Human Leucocyte Antigens) que pertenecen al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility Complex). Estos genes son altamente polimórficos³⁹ y hacen que cada individuo posea una combinación única de antígenos en la superficie de sus células, actuando como un sistema de identificación biológica. La importancia del descubrimiento fue reconocida con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1980 para George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf.

El estadounidense George Davis Snell (1903-1996) pasó gran parte de su vida en el Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine, combinando la genética mendeliana clásica con la genética molecular y la inmunología⁴⁰. El trabajo de Snell en trasplante se basó inicialmente en las observaciones de su colega Clarence Cook Little (1888–1971), quién encontró que la resistencia al trasplante de tejidos tumorales entre individuos genéticamente distintos mostraba herencia mendeliana en ubicaciones específicas de los cromosomas⁴¹. Snell pasó varios años creando líneas de ratones “resistentes congénicas”⁴² nuevas e incapaces de aceptar injertos tumorales derivados de ratones pertenecientes a la línea orginal. El análisis cuidadoso de estas cepas de ratones le permitieron determinar la identidad de ubicaciones individuales que conferían resistencia al transplante⁴⁰. Snell encontró una ubicación que destacó por su resistencia, la cual albergaba un gen que codifica una proteína inmunoestimulante llamada H-2; la cual había sido descrita previamente por el inmunólogo Peter Alfred Gorer (1907-1961) en 1936⁴³. Fue así como se estableció un mecanismo de histocompatibilidad⁴⁴ que inicialmente parecía estar asociado a un solo gen de la región, pero que con el tiempo resultó ser una cantidad enorme de genes relacionados entre sí. Posteriormente, el inmunólogo Francés Jean Dausset (1916-2009) planteó la hipótesis de que un sistema antigénico similar al observado en ratón podría existir en la superficie de los leucocitos humanos, y en 1958 descubrió el primer antígeno MHC humano, HLA-A2⁴⁵.

Baruj Ernesto Benacerraf Bolaños (1920-2011) nació en Venezuela, en el seno de una familia judía sefardí dedicada al comercio textil. A pesar de que creció en Francia y logró estudiar medicina en los Estados Unidos, Benacerraf experimentó fuertes obstáculos al inicio de su carrera⁴⁶. Sin embargo, su perseverancia lo llevó a formar parte de la facultad en la Universidad de Nueva York antes de convertirse en presidente del departamento de patología de la Facultad de Medicina de Harvard en 1969. Los experimentos que Benacerraf desarrolló durante la década de 1970 proporcionaron el primer indicio de que las reacciones inmunes están controladas por genes⁴⁷. Al estudiar diferentes cepas de conejillos de Indias, Benacerraf observó que cada una de ellas atacaba con distinta intensidad al mismo antígeno y que incluso, había algunos conejillos que no reaccionaban. Al investigar las causas detrás de este fenómeno, descubrió que la capacidad de un individuo para montar respuestas inmunológicas en contra de antígenos particulares estaba determinada por un locus genético, los genes del MHC. En humanos, el MHC se localiza en el cromosoma 6p21.3 y se encuentra dividido en dos regiones clásicas, clase I y clase II, y una región intermedia denominada clase III⁴⁸. Los genes HLA de clase I y II codifican glicoproteínas que se expresan en la superficie celular; su extraordinario polimorfismo genético garantiza que una amplia diversidad de antígenos pueda ser reconocida por linfocitos del sistema inmune adaptativo.

Los linfocitos T requieren de un proceso de selección en el timo⁴⁹ que asegura que sus receptores de superficie (TCR, del inglés T Cell Receptor) encargados de identificar antígenos específicos y montar respuestas inmunes contra ellos, tengan una baja afinidad para antígenos propios y una alta afinidad para antígenos extraños⁵⁰. La capacidad de las células T del receptor para reconocer antígenos provenientes del donador se llama aloreconocimiento y es un proceso central en el rechazo de los injertos.

El aloreconocimiento ocurre principalmente a través de tres vías enfocadas en el origen, donador ó receptor, de las células presentadoras de antígeno: directa, indirecta y semidirecta⁴⁸. En la vía directa, los linfocitos T reconocen directamente moléculas de MHCintactas que no le pertenecen (extrañas) presentes en la superficie de las células del donador. En contraste, la vía indirecta describe la capacidad de los linfocitos T para reconocer moléculas de MHC que provienen del donador, pero han sido procesadas y presentadas como péptidos por moléculas MHC propias. La vía directa induce una respuesta mas potente en contra del injerto que la vía indirecta, pero ambas llevan al rechazo celular. Más recientemente se describió la ruta semidirecta, en la que las células presentadoras de antígeno derivadas del receptor presentan complejos de péptidos MHC del donador intactos adquiridos (directos) y alopeptidos en el contexto de moléculas MHC propias (indirecto). Una vez que las células T del receptor se activan, estas sufren expansión clonal, se diferencian a células efectoras y migran al injerto donde promueven la destrucción del tejido. Además, los linfocitos T ayudan a los linfocitos B a producir aloanticuerpos.

Bibliografía y notas

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2 «¡Lo he descubierto!», en griego

3 Metchnikoff, E. (1959). Memorias del pasado.

4 Gordon, S. (2016). Elie Metchnikoff, the Man and the Myth. J Innate Immun, 8(3), 223-227. doi:10.1159/000443331

5 Su nombre viene del griego phagein, «comer o devorar«, y kytos, «célula»

6 Tauber AI. (2003). Metchnikoff and the phagocytosis theory. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003 Nov;4(11):897-901. doi: 10.1038/nrm1244. PMID: 14625539.

7 De los humores o líquidos del organismo.

8 Silverstein, A. M. (2003). Cellular versus humoral immunology: a century-long dispute. Nat Immunol, 4(5), 425-428. doi:10.1038/ni0503-425

9 Silverstein, A.M. (1999). Cellular Immunology, 194, 213–221

10 Silverstein, A.M. (1989). A History of Immunology, 38–58 (Academic Press, San Diego, 1989).

11 Reconocen los anticuerpos específicos de las partículas a fagocitar; Wright (1904)

12 Chaplin, D. D. (2010). Overview of the immune response. J Allergy Clin Immunol, 125(2 Suppl 2), S3-23. doi:10.1016/j.jaci.2009.12.980

13 Las células presentadoras de antígenos tienen como función captar, procesar y presentar moléculas antigénicas sobre sus membranas para que sean reconocidos especialmente por linfocitos T.

14 Sustancias que al introducirse en el organismo inician una respuesta inmune que induce la formación de anticuerpos.

15 Abbas, A.K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2015). “Inmunología celular y molecular”. Sanunders-Elsevier. 8o Ed.

16 Un injerto de tejido tomado de un donador de la misma especie que el receptor.

17 Barker, C. F., & Markmann, J. F. (2013). Historical overview of transplantation. Cold Spring Harb Perspect Med, 3(4), a014977. doi:10.1101/cshperspect.a014977

18 Rossini, A. A., Greiner, D. L., & Mordes, J. P. (1999). Induction of immunologic tolerance for transplantation. Physiol Rev, 79(1), 99-141. doi:10.1152/physrev.1999.79.1.99

19 Proteínas modificadas después de la traducción para unir covalentemente oligosacáridos.

20 Farhud, D. D., & Zarif Yeganeh, M. (2013). A brief history of human blood groups. Iran J Public Health, 42(1), 1-6.

21 Silverstein, A. M. (2001). The lymphocyte in immunology: from James B. Murphy to James L. Gowans. Nat Immunol, 2(7), 569-571. doi:10.1038/89706

22 Estructuras ovaladas y encapsuladas que pertenecen al sistema linfático. Su función principal es permitir la interacción entre antígenos y linfocitos para iniciar una respuesta inmunitaria.

23 Órgano localizado en la región superior de la cavidad abdominal cuya función es filtrar la sangre de desechos celulares y patógenos. Almacena linfocitos y promueve su maduración.

24 Remoción quirúrgica del bazo

25 Murphy, J.B. (1926) Monogr. Rockef. Inst. Med. Res. 21, 1–168

26 Gibson, T., & Medawar, P. B. (1943). The fate of skin homografts in man. J Anat, 77(Pt 4), 299-310.294.

27 Loeb, L. (1947). The biological basis of individuality. Springfield, Ill.: Thomas.

28 Hamilton, D. (2012). A history of organ transplantation: ancient legends to modern practice. Pittsburgh, Pa.: University of Pittsburgh Press.

29 Owen, R. D. (1945). IMMUNOGENETIC CONSEQUENCES OF VASCULAR ANASTOMOSES BETWEEN BOVINE TWINS. Science, 102(2651), 400-401. doi:10.1126/science.102.2651.400

30 Lillie, F. R. (1916). THE THEORY OF THE FREE-MARTIN. Science, 43(1113), 611-613. doi:10.1126/science.43.1113.611

31 Palmer, J.F. (1835). The complete works of John Hunter, Vol. 2, pp. 56, 97–104 J. & H.G. Langley, London

32 Célula embrionaria, o de ciertos tejidos adultos, capaz de dividirse indefinidamente. En cada división produce dos células idénticas a ella y también puede generar nuevos linajes celulares especializados

33 BILLINGHAM, R. E., BRENT, L., & MEDAWAR, P. B. (1953). Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature, 172(4379), 603-606.

34 BILLINGHAM, R. E., BRENT, L., BROWN, J. B., & MEDAWAR, P. B. (1959). Time of onset and duration of transplantation immunity. Transplant Bull, 6, 410-414.

35 MITCHISON, N. A. (1954). Passive transfer of transplantation immunity. Proc R Soc Lond B Biol Sci, 142(906), 72-87.

36 GOWANS, J. L. (1957). The effect of the continuous re-infusion of lymph and lymphocytes on the output of lymphocytes from the thoracic duct of unanaesthetized rats. Br J Exp Pathol, 38(1), 67-78.

37 Silverstein, A. M. (2016). The curious case of the 1960 Nobel Prize to Burnet and Medawar. Immunology, 147(3), 269-274. doi:10.1111/imm.12558

38 Anderson, W., & Mackay, I. R. (2014). Fashioning the immunological self: the biological individuality of F. Macfarlane Burnet. J Hist Biol, 47(1), 147-175. doi:10.1007/s10739-013-9352-1

39 Significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de la población.

40 MITCHISON, N. A. (2003). GEORGE DAVIS SNELL 1903–1996. Biographical Memoirs, VOLUME 83, THE NATIONAL ACADEMIES PRESS WASHINGTON, D.C.

41 Auchincloss, H., & Winn, H. J. (2004). Clarence Cook Little (1888-1971): the genetic basis of transplant immunology. Am J Transplant, 4(2), 155-159. doi:10.1046/j.1600-6143.2003.00324.x

42 Se derivan del cruzamiento repetido, al menos 10 generaciones, de animales portadores de un segmento cromosómico con animales de la cepa consanguínea no portadores. Son genéticamente idénticos con excepción de un sólo locus.

43 Gorer, P.A., Lyman, S., Snell, G.D. (1948). Studies on the genetic and antigenic basis of tumour transplantation: linkage between a histocompatibility gene and “fused” in mice. Proc R Soc Lond, 135:499–505.

44 Semejanza inmunológica entre los tejidos del donador y el receptor del injerto o trasplante.

45 Degos, L. (2009). Jean Dausset a scientific pioneer: intuition and creativity for the patients (1916-2009). Haematologica, 94(9), 1331-1332. doi:10.3324/haematol.2009.014126

46 Benacerraf, B. (2011). Autobiography. In: Odelberg W, ed. The Nobel Prizes 1980. Stockholm, Sweden: Nobel Foundation.

47 Cantor, H. (2011). “A tribute to Baruj Benacerraf.” The Journal of Clinical Investigation vol. 121,11: 4206. doi:10.1172/JCI60570

48 Vandiedonck, C., & Knight, J. C. (2009). The human Major Histocompatibility Complex as a paradigm in genomics research. Brief Funct Genomic Proteomic, 8(5), 379-394. doi:10.1093/bfgp/elp010

49 Órgano linfoide primario y especializado del sistema inmune donde maduran las células T.

50 Takaba, H., & Takayanagi, H. (2017). The Mechanisms of T Cell Selection in the Thymus. Trends Immunol, 38(11), 805-816. doi:10.1016/j.it.2017.07.010